PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV病菌新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人乳头状瘤HIV（HPV）是包括宫颈腺癌、直肠腺癌、口咽腺癌在内的几种腺癌症的主要性疾病，每年全世界有近30万妇女临终时于宫颈腺癌。尽管药物为传染病HPV接种提供了可靠的一道防线，但它们无法传染病所有HPV非典型的接种，具有一定局限性，且现有也没有专门选择性HPV接种或传扬的抑制剂。因此，学术研究管理人员仍在继续寻找抵抗该HIV的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项新近学术研究中都，加州大学伯克利分校腺癌症区域内的学术研究管理人员归功于一种可以解救HPV接种的新近法则，他们多肽了一种可以解救HIV接种钙离子自营的小分子。学术研究管理人员表示，这种法则可能最终不仅有效地病人HPV，也有效地病人其他HIV接种 [1]。

页面相关联：PNAS [1]

之前的学术研究表明，HIV脱氧核糖核酸只能要HIV胺基酸和钙离子胺基酸错综复杂的关键相互作用。这些胺基酸介导了接种的许多方面，包括HIV基因组到脱氧核糖核酸位点的交通运输。

HPV是一种无腹膜DNAHIV，带有360个L1主要核糖核酸细胞分子和72个L2核糖核酸细胞分子。在HPV接种中都，逆向囊荷叶转运蛋白质retromer与HIV核糖核酸细胞L2为基础，并将转入的HIV量子归入到与此相反交通运输自营，交通运输到钙离子核，在那里HIV可以充分利用自我脱氧核糖核酸。

主导该学术研究的Daniel DiMaio博士团队之前已断定钙离子投射小分子的核心作用片段出奇的窄。这些小分子投射钙离子膜仅只能6个残基的多肽，而与retromer细胞为基础仅只能3个残基的多肽。

“我们意识到可以多肽一种窄小分子，使其足以投射钙离子膜，为基础retromer并解救接种。我们决定试图一下，”DiMaio说，“幸运的是，试图的第一种小分子就起作用了。”

举例来说，学术研究管理人员多肽了一种含29个残基的小分子，命名为P16/16 。该小分子还包括HPV16核糖核酸细胞L2的retromer为基础位点（retromer-bindingsite，RBS）和钙离子投射小分子（cell-penetratingpeptide，CPP）（图表A）。他们将P16/16加入到并未受接种的HeLa钙离子（人宫颈腺癌钙离子）培养基中都，断定这些小分子转入了钙离子质并与retromer为基础（图表B）。接着用HPV16假HIV接种HeLa钙离子时，HIV就不能再与retromer结新近设离开内体，因为retromer被小分子为基础，接种就被堵塞了。

A：（顶部）带有野生型CPP片段（金色）和RBS（绿色）的L2小分子多肽。CPP或RBS等位基因小分子中都的残基更换以蓝色辨识。B：将并未接种的HeLa钙离子与P16/16孵育3小时后染色剂。金色记号Retromer右边，绿色记号P16/16右边。交错的信号在新近设概要中都为黄色，钙离子核椭圆形蓝色。（页面相关联：PNAS [1]）

试验结果还辨识，P16/16能导致接种的剂量依赖性减小（图表）。此外，该小分子也能有效选择性HPV18和HPV5 假HIV的接种。这两种HIV是已知依赖于retromer的其他HPV类型，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致腺癌物型HPV，接种生殖器粘膜，而HPV5是一种与黏膜小眼和腺癌症特别的分化型HPV。

页面相关联：PNAS [1]

在此之后的试验断定，这种HIV接种选择性作用即使在P16/16被移除后一直不存在 。“事实上我们不知道小分子的活性有稍窄，但这种堵塞作用可能是不可逆转的。HIV或许也从钙离子中都消失了。钙离子有某种方法可以感觉到接种没有正常展开，因此它可以拔除HIV。”DiMaio断言道。

也就是说，如果转入的HIV不与retromer为基础，钙离子就具有拔除赶出HIV的组态，意味着在这一步在此期间的选择性亦会不可逆的堵塞HIV接种。

在与威斯康星大学的同事展开的更进一步体内试验中都，学术研究管理人员断定P16/16也能选择性肠道的HPV接种。这表明P16/16在雌性肠道生殖道中都没有失活，并且需要转入该其组织中都支持HPV接种的基底角朊钙离子。

之后值得一提的是，无论是钙离子试验还是肠道试验，P16/16均并未辨识明显的毒性。

阐释来说，这项学术研究声称了retromer介导的与此相反HPV赶出钙离子的组态，并实验者了钙离子内HIV转运作为抗HIV靶点的可行性。

由于retromer还与其他HIV（梅毒HIV、病原体、腺特别HIV、艾滋病毒HIV等）接种有关，该学术研究中都多肽的小分子P16/16和其他靶向retromer的分子也可能影响这些HIV的接种。

尽管在病人上采用小分子不存在挑战，但确定一种易受干扰且必只能的钙离子内胺基酸错综复杂相互作用，可能亦会鼓舞开发更多堵塞这种相互作用的抑制剂。基于此策略的法则可能亦会适用于多种HIV。

特别论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomavirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117